Как работает борец рака

Исследователи выяснили, как многообещающее лекарство от рака действует как умная бомба, концентрируясь на очень узком ассортименте потенциальных целей в клетке. Состав, известный как STI-571, имеет показанный замечательный успех в ранних клинических испытаниях по пациентам с хронической миелогенной лейкемией (CML). Знание большего количества деталей о его способе действия могло помочь в дизайне подобного оружия против рака. «Это — очень опрятная история», говорит биолог клетки Тони Хантер из Института Salk Биологических исследований в Ла-Хойе, Калифорния.

STI-571 был идентифицирован в начале 1990-х учеными из фармацевтической компании Novartis, и впоследствии показан заблокировать фермент, произведенный abl, так называемый онкоген, сверхактивность которого, как думают, вызывает крупное быстрое увеличение лейкемических клеток в пациентах CML. Соответствующий этому, клинические экспертизы, проведенные до сих пор, показали, что STI-571, в достаточных дозах, может вызвать допустимое исчезновение лейкемических клеток от крови пациентов, и побочные эффекты лечения являются относительно умеренными. Но была проблема. Abl принадлежит киназам протеина, большой семье ферментов, передающих группу фосфата от ATP до протеинов. То, что было неизвестно, — то, почему STI-571 имеет такой ограниченный диапазон действия. В дополнение к Abl это блокирует только двух других приблизительно 50 проверенных киназ протеина — который может быть, почему это имеет так мало побочных эффектов.

Для исследования основания специфики STI-571 Джон Курийан и Томас Шиндлер из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке и их коллег кристаллизовали каталитический регион человеческого протеина Abl вместе с версией STI-571. Они тогда использовали кристаллографию рентгеновских лучей для определения трехмерной структуры комплекса протеина препарата. Abl, как много других киназ, не пнет в действие, пока фосфат не будет добавлен к его «петле активации». Этот шаг изменяет форму или структуру, фермента, открывая его так, чтобы киназа могла связать ATP и ее целевые протеины. То, что кристаллическая структура показывает, отчеты бригады в выпуске 15 сентября Науки, то, что STI-571 связывает с бездействующей структурой Abl, эффективно запирая фосфат формирования.

Открытие также объясняет, почему так мало других киназ запрещено препаратом. «Когда киназы активны, они выглядят очень похожими», говорит Курийан. «Но когда они выключены, они могут выглядеть очень отличающимися от друг друга». Он отмечает, что разработчики препарата обычно пытаются запретить активные ферменты. Но для киназ, бездействующие формы могут сделать лучшие цели, говорит Курийан. Между тем клинические испытания продолжают видеть, держит ли раннее обещание CML.

Добавить комментарий