На пути к лучшему иммунодепрессанту?

Обмен частей тела может спасти жизни, но он имеет серьезный риск. Операция по пересадке требует, чтобы пациентам дали сильные иммунодепрессанты с потенциально разрушительными побочными эффектами, такими как почечная недостаточность, диабет и рак. Теперь, молекулярная умная бомба, описанная на странице 2129, могла привести к улучшенным иммунодепрессантам с меньшим количеством побочных эффектов.

В начале 1990-х, иммунологи обнаружили, что, когда иностранная молекула или антиген — на донорской почке, например — вызывает камеры иммунной системы T, фермент, названный кальциневрином, переходит к работе. Кальциневрин обрезает химические признаки, названные группами фосфата от других протеинов, включая так называемый NFATs. Когда это происходит, иммунная система начинает увеличивать скорость. Текущие иммунодепрессанты, такие как циклоспорин (CsA) блокируют кальциневрин, но они также, кажется, запрещают его нормальное функционирование вне иммунной системы.

Первый шаг к дизайну более отборного ингибитора кальциневрина был сделан в прошлом году, когда бригада во главе с Анджаной Рао, Патриком Хогэном и Хосе Арамбуру из Центра Гарварда Исследования Крови в Бостоне идентифицировала место на NFAT, стыкующемся с кальциневрином. Затем, они синтезировали «библиотеку» приблизительно 1 миллиарда отрывков протеина, или пептиды, по которым они изменили несколько аминокислот естественной последовательности NFAT, затем выбрали пептид, связавший наиболее плотно с кальциневрином. Этот синтетический пептид, исследователи нашли, не блокирует каталитический центр — таким образом, это не влияет на действие кальциневрина на других протеинах.

Затем, члены команды исследовали результаты пептида на активации генов в клетках T. Они нашли, что это было намного более определенным, чем CsA, выключив только гены, которые, как думают, были NFAT-зависимы, такими как несколько генов для посыльных иммунной системы, названных интерлейкинами.

Все соглашаются, что так намного больше работы потребуется, чтобы превращать это обещание в препарат, как бы то ни было. Для одного, даже если новый ингибитор, как показывается, является иммунодепрессивным, это все еще может не подойти для использования в терапии. «Пептиды действительно не практичны для использования клинически», потому что они нарублены очень быстро в органе и часто имеют проблемы при проникновении внутрь клетки, говорит Эрнест Виллэфрэнка, протеин crystallographer в Фармацевтических препаратах Agouron в Ла-Хойе, Калифорния.

— МИХАЭЛЬ ХАГМАН

Добавить комментарий