Из всех раковых образований немелкоклеточный рак легких (NSCLC) представляет одну из самых больших невстреченных потребностей в эффективном и продлевающем жизнь лечении. Условие, составляющее 85 процентов всех заболеваний раком легких – примерно 1,4 миллионов, глобальных каждый год – редко диагностируется на его самой ранней и наиболее потенциально излечимой стадии, когда это поддается хирургической резекции. Большинство пациентов диагностировано, когда опухоль уже продвинулась к стадии III, где это вторглось в ткани грудной клетки или средостенные лимфатические узлы и неоперабельно, или к сцене IV, где это распространилось на другие места органа. Приблизительно 30 процентов диагностированы на стадии III и 40 процентов на стадии IV.
Обе стадии несут неблагоприятный прогноз. От стадии III, и после chemo и лечения лучевой терапии, среднее выживание было на высоте только между 13 и 18 месяцами.Все же позже этим летом в 13-й Всемирной конференции по Раку легких в Сан-Франциско, ведущий исследователь сообщит относительно группы пациентов NSCLC, все еще переживающих до восьми лет на из диагноза Стадии III.
Доктор Чарльз Буттс из университета Альберты, Эдмонтона, Канада, покажет обновленную информацию о выживании о маленьком клиническом испытании фазы II 171 пациента, начатого в 1998, исследуя Stimuvax, экспериментальная терапевтическая вакцина против рака легких (раньше известный как BLP-25). В целом, испытание показало преимущество выживания нескольких месяцев для пациентов, рандомизированных, чтобы принять вакцину по сравнению с одной только лучшей заместительной терапией. Но это также показало, что субпопуляция пациентов со Стадией IIIb locoregional (LR) болезнь особенно успела.Когда трехлетние данные о выживании от исследования были представлены в Международной ассоциации для Исследования конгресса Рака легких в Сеуле, Южная Корея, в 2007 они показали тому из пациентов в этой субпопуляции, те, которым подвергают Stimuvax имели в среднем выживание 30,6 месяцев по сравнению с 13,3 месяцами, если они не приняли вакцины.
Некоторые из этих пациентов все еще живы сегодня в 2009, почти восемь лет на от старта Stimuvax. На этой неделе доктор Батт сообщил относительно долгосрочной безопасности вакцины среди пациентов, использующих его больше двух лет в американском Обществе Клинической Онкологии (ASCO), встречающийся в Орландо, США.
Только о незначительных побочных эффектах сообщили, самое частое, являющееся реакциями места инъекции и кашлем. Число пациентов, которым подвергают вакцины, было очень маленьким, таким образом, никакие выводы не могут быть сделаны из исследования, и никакое статистическое значение не может быть присоединено к многообещающим результатам, замеченным в этой группе выживших. Однако таково было обещание, показанное в испытании фазы II, что намного большее НАЧАЛО испытания фазы III (Стимулирующий Предназначенные Антигенные Реакции На NSCLC) теперь исследует вакцину еще в многих пациентах – за 1300 фактически, все со Стадией III NSCLC – и должно дать точный ответ относительно того, может ли это действительно улучшить возможности долгосрочного выживания для пациентов в этой стадии болезни (см. связь в конце этой статьи для получения дополнительной информации).Обычно, только 5 – 7 процентов Стадии, пациенты рака легких IIIb достигают пятилетнего выживания, но даже пациенты в рычаге управления фазы II исследование Stimuvax жило лучше, чем ожидаемый – хорошо признанная премия участия клинического испытания.
Испытание НАЧАЛА фазы III в настоящее время принимает на работу пациентов со Стадией IIIa или IIIb LR NSCLC, кто уже перенес и ответил на, химиотерапия и лучевая терапия, данная, по крайней мере, месяцем ранее, или у кого есть стабильная болезнь. Пятилетняя выживаемость для таких пациентов обычно была бы в диапазоне 15 – 20 процентов.
Более чем 250 центров в 30 странах участвуют, и исследование должно начать выставлять результаты через несколько лет.Как работают терапевтические вакциныРоль терапевтических вакцин как Stimuvax при раке легких должна стимулировать собственные борющиеся с раком ресурсы тела, иммунную систему, чтобы отторгнуть раковые клетки и предотвратить рост опухоли, распространяться или рецидив.
После хирургического удаления первичной опухоли, или после того, как успешная chemoradiotherapy, когда только минимальная остаточная болезнь остается, терапевтическая вакцина, могла, теоретически, держать дальнейшую болезнь в страхе, поощряя тело установить иммунную реакцию, чтобы вытереть остаточные раковые клетки и пресечь новый рост рака в корне. Вакцина стимулировала бы иммунную систему, чтобы идентифицировать и разрушить раковые клетки, выражающие антиген, на котором базируется вакцина. Идея вероятна, но в прошлой терапевтической вакцине развитие было чревато проблемами, и несколько потерпели неудачу – некоторые из них на стадии фазы III, например, ProMune Pfizer в продвинутом NSCLC. Но наука о развитии вакцины шла дальше в последние годы, уроки были извлечены, и существуют теперь большие надежды на плот новых терапевтических вакцин от нескольких компаний в развитии поздней стадии, занимающемся NSCLC на различных стадиях.
Вакцина Мерка Сероно Stimuvax является самой продвинутой из кандидатов вакцины в развитии до сих пор. Это базируется прежде всего вокруг муцина-1 гликопротеид (MUC-1), связанный с опухолью антиген, обнаруженный Cancer Research U.K. (CRUK) в конце 1980-х, и который найден на почти всех раковых клетках включая NSCLC. Радж Мехта, Старший управляющий делами при развитии Великобритании CR и руке коммерциализации, говорит, что открытие, сделанное ученым Джойсом Тейлором-Пэпэдимитрайоу, теперь основанным в Больнице Гая и Св.
Томаса, Лондон, было захватывающим, которое первоначально чувствовали, будет иметь большую часть преимущества для пациентов рака молочной железы.«MUC-1 является желеобразным материалом, который, кажется, вовлечен в формирование муцинов, выравнивающих пищеварительный тракт, легкое и ткани молочных желез. Это хранит поверхность эпителиоцита сырой», объяснил он. «Первоначально MUC-1 назвали глобулином жира грудного молока (HMFG), потому что это, как находили, повышенно продуцировалось при раке молочной железы». Однако, когда это впоследствии также наблюдалось в легком, поджелудочной железы и случаи рака простаты, это было переименовано в MUC-1.
При раке считается, что это может играть бесполезную роль в облегчении иммунодепрессии – процесс, которым опухоли позволяют раковым клеткам избежать обнаружения и деструкции иммунной системой – и в посреднической устойчивости к агентам антирака.«MUC-1 значительно повышенно продуцируется на опухолях, где он отличается от MUC-1 на нормальных эпителиальных тканях в том, чтобы быть патологически glycosolated. Это различие делает его идеальным как кандидат вакцины, потому что это является намного более определенным для опухоли», прокомментировал доктор Мехта.
Вакцина на основе белка, происходящего обычно всюду по телу, могла потенциально рискнуть настраивать аутоиммунную реакцию, где иммунная система тела отторгает свои собственные ткани. Но это не произошло с патологически-glycosolated MUC-1, используемый в развитии вакцины. Иммуногенная часть MUC-1 в большой степени glycosolated ядро пептида, составленное из tandemly повторяющаяся последовательность 20 аминокислот.
Это лицензировалось как 25 аминокислотных пептидов, BLP-25, Великобританией CR к Oncothyreon и в свою очередь на Мерке Сероно. Компания развила лиофилизировавшую трехкомпонентную вакцину, теперь названную Stimuvax, состоя из липопептида BLP-25, immunoadjuvant липид монофосфорила A, (MPL) и три других липида (холестерин, diyristoyl фосфатидилглицерин и dipalmitoyl фосфатидилхолин). MPL улучшает иммунную реакцию, и липосомное средство доставки помогает с узнаванием антигена, и поднимите антигенпредставляющими клетками. Цитотоксический Т-лимфоцит (естественный киллер раковой клетки) функция тогда улучшен с деструктивными эффектами на опухолевые клетки.
Несмотря на то, что существуют планы проверить вакцину в груди и случаях рака простаты, рак легких, как чувствуют, является первым приоритетом исследования вследствие своей огромной невстреченной потребности в терапии. «Почти все пациенты NSCLC выражают MUC-1 на поверхности опухолей, но в фазе II, проверяющей его, была Стадия пациенты IIIb, показавшие самое привлекательное преимущество с точки зрения выживания из анти-стратегии вакцины MUC-1», говорит доктор Мехта. «Это обещание не может быть подтверждено испытанием НАЧАЛА, но мы спокойно оптимистичны. Если вакцина, как будут доказывать, будет работать в больших количествах пациентов, то это будет прорыв от научного, а также с точки зрения пациента.
Это – семенное время для терапевтических вакцин против рака».Большое преимущество вакцин как Stimuvax состоит в том, что они – «стандартные» основанные на пептиде продукты, которые прибывают в пузырек и могут быть введены в любых пациентах рака легких квалификации, делая терапию легкой выполнить, добавил он. «У них, кажется, нет серьезных побочных эффектов». Другие вакцины являются определенными для пациента, требуя целых клеток, взятых от собственных опухолей пациентов.
Они возвращены им после некоторых экс-виво манипуляция, разработанная, чтобы стимулировать иммунную реакцию к специфическому антигену.Лечение с Stimuvax включает сначала применение единственного внутривенного вливания cyclophosphamide, чтобы уменьшить активность супрессора Т-лимфоцита, сопровождаемую три дня спустя одним пузырьком вакцины, введенной подкожно на 4 различных местах: дельтовидные или трехглавые мышцы плеча и левой и правой переднелатеральной брюшной полости. Это выполняется каждую неделю в течение восьми недель подряд и затем один раз в шесть недель после того, пока развитие болезни не происходит.
Медицинский Онколог, профессор Ник Тэтчер из Больницы Кристи, Манчестер, кто один из следователей испытания НАЧАЛА, верит пациентам, регистрирующимся в испытании, не помещаются из-за опасности побочных эффектов или ухудшающегося качества жизни. «Мы не видели ничего, чтобы встревожить нас. Большинство побочных эффектов, наблюдаемых в ранних испытаниях, было низкосортными реакциями места инъекции или подобными гриппу симптомами», сказал он аудитории онкологов на недавней европейской встрече. В испытании фазы II 26 процентов пациентов в руке Stimuvax сообщили о серьезном нежелательном явлении (SAE), но еще больше (36 процентов) в контрольной группе также сообщило, что SAE «SAE был более связан с опухолью, чем лечение, и немногие были оцененным сортом 3 или выше» он отметил, что «Качество жизни улучшалось и сохранялось дольше среди получения пациентов Stimuvax», добавил он.
Доктор Буттс, приведший фазу II испытание Stimuvax, говорит: «Никакие серьезные или опасные для жизни связанные с лечением нежелательные явления не появились и не было никаких доказательств пациентов, развивающих аутоиммунные реакции с длительным использованием». Он полагает, что испытание фазы III выдаст намного более ценную информацию о том, как вакцина работает и оптимальный выбор времени chemoradiotherapy. «Существует большое продолжение в микросреде вокруг опухоли, которую мы не были в состоянии измерить прежде», объяснил он.
Одна теория состоит в том, что вакцины помогают ликвидировать последние остаточные следы опухоли, сохраняющейся после chemo и лучевая терапия и предотвратить рецидив. «Безотносительно, их точный способ действия, итог является их результатом с точки зрения полного выживания и существуют большие надежды, что НАЧАЛО тиражирует преимущество выживания, замеченное в стадию IIIB LR пациенты в испытании фазы II». Всех пациентов попросят поставлять образцы крови, таким образом, исследователи смогут попытаться идентифицировать, какие особенности пациентов с болезнью Стадии III предсказывают хорошую реакцию и будут служить полезными биомаркерами для выбора пациента в будущем.
Образцы крови будут сохранены так, они могут быть исследованы ретроспективно, поскольку новые и лучшие анализы становятся доступными. «Но эти пациенты стадии III не будут единственными, которым могла бы помочь вакцина, если его действительно эффективное», подчеркивает он. «Дальнейшие испытания продолжили бы исследовать Stimuvax на различных стадиях NSCLC. Теоретически, это должно работать хорошо на ранних стадиях болезни, где бремя опухоли меньше всего.
Но это рационально, чтобы сделать первое испытание фазы III, где мы видели самое потенциальное для преимущества».Пациенты, присоединяющиеся к испытанию НАЧАЛА, получат или Stimuvax или плацебо в форме внешне идентично выглядящей липосомальной инъекции, испытывающей недостаток в активном компоненте вакцины в отношении от 2 до 1. Они будут тогда все проверены близко до концов исследования и вне.
Был большой негативизм о терапевтических вакцинах против рака легких из-за разочарования в прошлом, но доктор Буттс полагает, что НАЧАЛО имеет потенциал, чтобы быть знаменательным испытанием, которое изменит клиническую практику.«Если мы видим тот же вид различия в выживании в НАЧАЛЕ, которое мы видели в испытании фазы II, это собирается изменить способ, которым мы лечим рак легких навсегда. Результаты привнесут нечто новое, предоставляя нам первую положительную иммунотерапию при солидной опухоли, которую мы когда-либо имели». Это может не работать на всех, но если это просто поможет значительному проценту, то это будет иметь потенциал, чтобы оказать большое влияние глобально с потенциалом, чтобы расширить тысячи жизней, добавил он. «В США существует 200 000 новых случаев NSCLC, диагностируемого каждый год и 400,000 в Европе.
У одной трети из тех будет болезнь Стадии III». Надежда состоит в том, что Stimuvax и другие терапевтические вакцины в развитии фазы III позволят собственной иммунной системе тела предотвратить лечившее повторение раковых образований.Другие вакцины против рака легких в развитии
Различная вакцина, происходящая из Института Людвига Исследований рака, развивается GSK. Это – определенный для антигена иммунотерапевтический рак (ASCI) против ВОЛШЕБНИКА 3 определенных для опухоли белка, замеченные при многих случаях рака включая приблизительно 40 процентов NSCLCs, вакцина находится в программе испытания фазы III – MAGRIT – пополнении пациентов с ранней стадией – 1b или II – NSCLC, кто переносит успешно перенесенную операцию независимо от того, получили ли они также химиотерапию. Результаты Фазы II показали, что 30 процентов пациентов, принимающих ВОЛШЕБНИКА 3 вакцины, вновь впали в 28 месяцев по сравнению с 43 процентами из тех, которые принимают плацебо.Трансгенный, французская биофармацевтическая компания, развивает TG4010, вакцина с помощью антигена MUC-1, поставленного вирусным вектором, направленным на пациентов, диагностированных с продвинутым метастатическим NSCLC, чтобы использоваться вместе с химиотерапией.
В испытании фазы II TG4010 расширил среднее выживание на 17,1 месяцев у больных с нормальными уровнями NK-клеток (лимфоциты) в основании, кто принял вакцину по сравнению с 11,3 месяцами среди тех, кто не сделал. Компания теперь планирует говорить с европейскими и американскими регуляторами о приеме вакцины в испытание фазы III с большими номерами пациента.«Это было бы огромное достижение, если какое-либо из испытаний фазы III является положительным», подчеркнул доктора Буттса. «Это будет означать, что мы можем предложить пациентам что-то после chemoradiotherapy, не имеющей многого в способе побочных эффектов или ежедневно требующей или даже еженедельное назначение, но которая могла бы значительно улучшить их возможности долгосрочного выживания».
Конечно, он подчеркивает, доказательство пудинга находится в еде, и раньше достаточно пациентов вошло в испытания раньше, они могут быть закончены и поставлять ответы. Всем подходящим пациентам нужно дать возможность участвовать в испытании, он верит.Пациенты, полагающие, что они имеют право на вход в НАЧАЛО или MAGRIT, должны обсудить вопрос со своим специалистом, который может тогда направить их в самый близкий центр испытания.
Больше информации и список пополнения мест доступны в:- Первая связь.- Вторая связь.
Ссылки:Нависающие края зубной пломбы C, Мюррей Н, Maksymiuk и др.
Рандомизированная фаза испытание IIb вакциной липосомы BLP25 на сцене IIIb и IV немелкоклеточный рак легких. J Clin Oncol 2005; 23: 6674-6681.
Нависающие края зубной пломбы C, Maksymiuk A, Госс Г и др. Многоцентровая фаза IIB рандомизировала исследование, которым управляют, липосомной вакцины BLP25 (L-BLP25 или Stimuvax) для активной определенной иммунотерапии NSCLC: обновленный анализ выживаемости.
J Thorac Oncol 2007; 2 (8) suppl 4 (S332-333).Написанный – Олвен Глинн ОуэнGlynnowen (по) macline.co.uk