Существует новая надежда на людей с острым миелогенным лейкозом (AML), быстрорастущим раком крови и костного мозга. Исследование во главе с Вейлом Корнеллом Медицинский Колледж и изданный сегодня в онлайновом выпуске журнала Cancer Cell показывает удивление и неожиданный вызывающий рак механизм.
Следователи обнаружили, что недавно идентифицированные ферменты мутанта в AML создают химический яд, чтобы вызвать лейкоз. Их результаты исследования должны оказаться полезными в лечении пациентов путем обеспечения молекулярной цели, против которой можно разработать новые лекарства против одной субпопуляции AML, а также других раковых образований.AML является одним из наиболее распространенных типов лейкоза среди взрослых, приблизительно с 12 300 новыми случаями, диагностированными в США каждый год и 8 950 смертельными случаями, согласно американскому Противораковому обществу. У людей с AML аномальные клетки в их костном мозге, быстро умножающиеся, заменяя здоровые клетки крови в костном мозге и приводя к инфекциям, кровоточа и тяжелой анемии.
Крупная, международная, совместная научно-исследовательская работа тщательно исследовала геномы 750 пациентов AML из США и Европы для химических подсказок, чтобы лучше понять, как лейкоз является результатом нормальных клеток костного мозга. Используя вычислительные аппараты, чтобы просеять через миллионы точек данных, они обнаружили уникальную химическую подпись в геномах пациентов с мутациями в любом из двух ферментов под названием IDH1 и IDH2, часто происходящие в AML.
Доктор Ари Мелник Вейла Корнелла Медицинский Колледж и его основные соавторы – включая доктора Крэйга Б. Томпсона, президента Мемориала онкологического центра Sloan-Кеттеринга (MSKCC), и доктора Росса Л. Левина, также MSKCC – обнаружил эту химическую подпись: крупное накопление метилирования ДНК, заставляющего гены функционировать патологически, приводя к AML. Они продолжали показывать, что IDH1 и мутации IDH2 генерируют «яд», блокирующий способность защитного фактора под названием TET2, чтобы удалить метилирование из генома. Интересно, исследователи также показали, что у многих пациентов AML есть мутации, инактивирующие TET2, и это вызывает тот же патологический эффект метилирования ДНК как IDH1 и мутации IDH2.
«Одна из больших неожиданностей этого исследования была то, что IDH1 и IDH2, обычно вовлекающиеся в энергетический метаболизм и располагающиеся далеко от ДНК и за пределами ядра клетки, могли стать ниспровергавшими, чтобы сделать вещество, отравляющее геном», говорит доктор Ари Мелник, ведущий автор исследования и адъюнкт-профессор медицины и директор Центра Рэймонда и Беверли Сэклер Биомедицинской и Физики в Вейле Корнелле Медицинский Колледж.«Наше исследование показывает впервые, что метаболические ферменты не только помогают питать рост опухоли, но и, когда видоизменено могут также непосредственно ‘переписать’ инструкции, управляющие геномом», доктор Мелник продолжает. Одно важное применение этой работы состоит в том, что кажется технически выполнимым создать препараты, которые могут специфично остановить мутанта IDH1 и IDH2 от создания вызывающего рак яда.
Такие ингибиторы имеют потенциал, чтобы существенно вернуть нормальное функционирование геному и таким образом помочь лечить лейкозы. IDH1 также часто видоизменяется при злокачественных опухолях головного мозга, предполагая, что текущее исследование имеет широкие последствия для нескольких типов рака.«Эти открытия были только возможны благодаря сотрудничеству многочисленной команды ученых с экспертными знаниями в различных дисциплинах со всего мира», подчеркивает доктор Мелник, «и благодаря необычному союзу между многофокусными группами клинических испытаний из Европы и США. Этот дух сотрудничества допускал накопление и анализ крупных геномных наборов данных, требуемых для этих открытий быть сделанными.
Сотрудничество, будет возможно ускорить темп открытия и развитие лучшего лечения».co-first авторами исследования является доктор Мария Фигероа от Вейла Корнелла Медицинский Колледж, доктор Омар А. Вааб от Мемориала Онкологический центр Sloan-Кеттеринга, оба из которых являются преподавателями в лабораториях Мелника и Левина, соответственно, и Чао Лю, аспирантом с доктором Томпсоном. Среди дополнительных авторов содействия бумаге были Юшен Ли, Вейл Корнелл Медицинский Колледж; Neha Bhagwat, Джей Патель, Алан Ши и Мартин С. Таллмен, Мемориал Онкологический центр Sloan-Кеттеринга; Люси А. Годли и Апарна Васантэкумэр, Чикагский университет; Уго Ф. Фернандес, Онкологический центр Moffitt, Тампа, Флорида; Zhuoxin Солнце, Высшая школа здравоохранения Гарварда, Бостон, Массачусетс; Кристи Уолниэк, Северо-Западный университет, Чикаго, Иллинойс; Боб Лауэнберг и Юстине К. Петерс, университет Эразмуса Медицинский центр, Роттердам, Нидерланды; Сун Э. Чоэ, Валерия Р. Фэнтин и Вэй Лю, Фармацевтические препараты Ажио, Кембридж, Массачусетс. И Элизабет Пэитта, Подразделение Севера медицинского центра Montefiore, Бронкс, Нью-Йорк исследование были финансированы и сделаны возможные поддержкой исследований от Общества Лейкоза и Лимфомы.
Источник:Рэймонд и центр Беверли Сэклер биомедицинской и физикиВейл Корнелл медицинский колледж