Исследователи меланомы боролись с этим вопросом: То, которое мутации ведут этим раком, которые приводят ультрафиолетовый (UV) – вызвало генетическое повреждение в опухолевых клетках, вызванных выделением солнечного света?Должны все же быть любые мутации, окончательно связанные с меланомой. Большое количество этих пассажирских мутаций разделило от поиска генетических мутаций водителя, которые являются самыми важными в развитии меланомы и прогрессии.Ученые из Широкого Института MIT и Гарварда, Онкологического института Даны-Фарбера и университета Техаса Онкологический центр МД Андерсона создали метод, чтобы отметить драйверы в то время как среди большой суммы пассажиров.
Они тогда нашли 6 генов с ведущими мутациями при меланоме, трех повреждениях причинения Ультрафиолетовым светом, вызывающим рецидивные мутации ‘горячей точки’. Исследование может быть найдено в проблеме 20 июля журнала Cell.Co-ведущий-автор Линда Чин, Доктор медицины, профессор и Председатель Отделения МД Андерсона Геномной Медицины, объяснил:«Те три мутации являются первым ‘дымящимся оружием’ геномные доказательства, непосредственно связывающие повреждение от Ультрафиолетового света до меланомы. До сих пор та связь основывалась на эпидемиологических доказательствах и экспериментальных данных».
«Это исследование также увлекательно, потому что многие недавние крупные геномные исследования не обнаружили новые гены рака с рецидивными мутациями горячей точки, структура, решительно показательная из биологической важности», добавил Чин, который также является научным директором Института МД Андерсона Прикладной Науки Рака.По словам исследователей, каждый из шести новых генов меланомы, которые они идентифицировали, все значительно видоизменен и обеспечивает возможные цели нового лечения.Тысячам потенциальных признанных мутаций, только нужны несколько дюжин значительныхРанее было много важных мутаций, признанных как водители меланомы, но они были ложно идентифицированы, потому что большинство этих мутаций, кажется, не вызывается прямым повреждением от Ультрафиолетового света, включая:
BRAF (V600) – существующий при половине всех меланомNRAS (Q61)Несмотря на то, что те известные мутации ценны, там все еще пропускает информацию.
По сравнению с другими типами солидных опухолей Меланома имеет более высокие генетические частоты мутаций. Большинство относится к пассажирским мутациям, следующим из повреждения Ультрафиолетовым светом, приводящим к альтерации ДНК, названной цитидином (C) к тимидину (T) переход.Подбородок, наряду с Леви А. Гаррэуэем М.Д., доктором философии, адъюнкт-профессором в Медицинской школе Онкологического института и Гарварда Даны-Фарбера, и участником старшего научного сотрудника в Широком Институте, использовал 121 образец меланомы, соединенный с нормальной ДНК, и упорядочил экзоны (активные части ДНК, вовлеченные в синтез белка).
Эксперты нашли 86 813 мутаций кодирования. Последовательная частота мутаций была больше, чем в любом другом типе опухоли, сообщил.85% активных мутаций кодирования, наиболее часто видоизменяемых генов, из которых следуют C к переходам T, вызванным выделением к Ультрафиолетовому свету.
Чтобы признать мутации водителя, статистические подходы в предыдущем исследовании предположили, что начальная частота мутаций неизменна через геном. Это предположение доказано неправильным, по словам исследователей, из-за больших сумм вызванных UV пассажирских мутаций, отличающихся по частоте.Garraway, создайте в соавторстве с Чином, сказал:«Когда ген, как находят, неоднократно видоизменяется, мы естественно предполагаем, что это должно быть важно для рака.
Однако меланома может одурачить нас – при том раке, очень высокая частота мутаций означает, что много генов могут постоянно видоизменяться исключительно случайно. Нам было нужно решение этой проблемы».
Команда использовала интроны (части генома, не кодирующие для белков), и другие неактивные сегменты ДНК, примыкающие к экзонам, чтобы изменить тот эффект. Они построили схему для оценки статистической важности функциональных мутаций путем сравнения частоты мутаций в экзонах к частоте мутаций в неактивных сегментах.6 известных генов и 6 новых идентифицированных геновЭтот подход идентифицировал шесть известных генов рака, и анализ идентифицировал функциональные мутации в этих известных генах: BRAF, NRAS, PTEN, TP53, CDKN2A и MAP2K1.
5 новых генов были также идентифицированы. Большинство вовлечено в рак, потому что они связаны с молекулярными проводящими путями; однако, не был признан прежде, как значительно видоизменено при меланоме.
Эти гены являются RAC1, PPP6C, STK19, SNX31 и TACC1. В образцах опухоли их наличие колебалось от 3-9%.ARID2 был 6-м новым геном, связанным с раком.
Этот ген является супрессором опухоли, держащим большое число мутаций потери функции, найденных в 7 процентах образцов пациента.Эран Ходис, автор co-лидерства, вычислительный биолог в лаборатории Garraway в Широком Институте и M.D.-аспирант в Гарварде и MIT, сказали:«Шесть новых генов меланомы были выбраны из тысяч видоизмененных генов. Тот же подход может принести ясность к исследованиям упорядочивания генома других раковых образований, изведенных высокими пассажирскими частотами мутаций, например рак легких».46% результата мутаций водителя ультрафиолетового повреждения
Новое восприятие об особенностях и частоте этого 21 гена, и старого и недавно признанного, прибыло из поперечной ссылки на их открытия с базой данных повторных мутаций под названием КОСМИЧЕСКИЙ.Результаты показали:
46% 262 мутаций водителя в этом 21 гене были вызваны ультрафиолетовым повреждением.TP53, известный супрессор опухоли, имел наибольшее число вызванных UV мутацийДругие подавляющие опухоль гены также имели мутации потери функции
Каждый из недавно обнаруженных генов имел высокий процент мутаций, следующих из ультрафиолетового повреждения.3 из недавно идентифицированных генов нашли мутации ‘горячей точки’ в том же самом положении в большом количестве пациентов, показывающем, что эти мутации связаны с меланомой.
«Мы теперь обнаружили жажду, наиболее распространенная мутация горячей точки, найденная при меланоме, присутствует в гене под названием RAC1, и в отличие от BRAF и мутаций NRAS, эта мутация активации относится исключительно к характерному ущербу, причиненному выделением солнечного света», сказал Иэн Р. Уотсон, доктор философии, автор co-лидерства исследования и постдокторант в лаборатории Чина в МД Андерсоне.Это исследование обеспечивает возможность лечить меланому лучшеАвторы в заключение сказали так много исследования, все еще должен быть сделан после самого всестороннего анализа генетики меланомы. Меланома очень излечима, кроме метастатической стадии, когда это становится смертельным.
Важно определить роль эти недавно идентифицированные видоизмененные гены игра в биологических процессах, связанных с развитием меланомы и метастазом.Меланома недавно стала одной из новейших историй успеха для управляемой геномикой предназначенной терапии для пациентов с метастатическими болезнями с появлением ингибитора BRAF vemurafenib.
К сожалению, эта терапия в конечном счете становится сопротивлявшейся и пациенты меланомы, не обладающие BRAF (V600), мутация имеют ограниченный набор лечения, чтобы выбрать из.Важный следующий шаг должен определить, приятны ли эти 6 недавно идентифицированных генов предназначенной терапии, или если их мутации предсказывают чувствительность к в настоящее время доступным препаратам, сказал Чин.