Вы когда-нибудь задумывались, почему тучные тела сжигают меньше калорий или почему диета часто приводит к плато в потере веса? В обоих случаях тело пытается защитить свой вес, регулируя расход энергии. До сих пор, как это происходит, оставалось загадкой.
"Человеческие тела очень эффективно накапливают энергию, подавляя расход энергии, чтобы сохранить ее на потом, когда она вам понадобится," сказал Алан Салтиэль, доктор философии, директор Института диабета и метаболического здоровья Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Это естественный способ обеспечить вам выживание в случае голода."
В статье, опубликованной в Cell 8 февраля, исследователи из школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего идентифицируют фермент TANK-связывающую киназу 1 (TBK1) как ключевой игрок в контроле расхода энергии – или сожженных калорий – как при ожирении, так и при голодании.
"Мы связали два важных наблюдения с замедлением метаболизма при ожирении и голодании," сказал Сальтиэль. "Мы обнаружили две новые петли обратной связи, которые переплетаются для саморегулирования системы. Думайте об этом как о своем домашнем термостате, который чувствует изменение температуры, чтобы выключить и включить тепло."
Используя мышиные модели, исследователи наблюдали первую петлю: хронический стресс, вызванный ожирением, вызывает воспаление через активацию пути NFKB. Этот путь индуцирует гены, связанные с воспалением и ожирением, включая TBK1. Когда TBK1 активируется, он отключает AMPK, один из главных регуляторов расхода энергии, тем самым снижая способность клетки сжигать калории и приводя к накоплению жира. Это механизм, с помощью которого ожирение снижает расход энергии.
Оказывается, фермент AMPK также воспринимает изменения уровня энергии во время голодания и увеличивает ее расход, инструктируя клетки, особенно адипоциты (жировые клетки), сжигать жир в качестве источника энергии. Но когда голодание активирует AMPK, оно инициирует TBK1, что в конечном итоге подавляет роль AMPK в сжигании жира.
"Эта петля обратной связи блокирует расход энергии как из-за воспаления, так и из-за голодания," сказал Сальтиэль. "Расход энергии был восстановлен, когда мы удалили TBK1 у мышей с жировыми клетками. Но произошло еще кое-что, что нас удивило – увеличилось воспаление."
TBK1 участвует во второй петле обратной связи: в то время как NKFB индуцирует TBK1, TBK1 разворачивается и ингибирует NFKB. Активация TBK1 обычно уменьшает воспаление, не устраняя его полностью, делая его слабым. Без TBK1 воспаление усиливается.
Удаление TBK1 у мышей с ожирением привело к потере веса и усилению воспаления, но у мышей с нормальным весом изменений не было. Это также объясняет, как ограничение калорий может уменьшить воспаление.
"Подавление TBK1 может восстановить энергетический баланс при ожирении за счет повышения способности сжигать некоторое количество жира," сказал Сальтиэль. "Вероятно, это не единственный путь, объясняющий расход энергии при голодании или ожирении, но эта информация дает новое представление о том, как мы могли бы разработать лекарства, которые ингибируют TBK1 или другие ферменты, участвующие в метаболизме."
Один из возможных ингибиторов TBK1 называется амлексанокс, противовоспалительное и противоаллергическое лекарство, используемое для лечения астмы, которое было разработано в 1980-х годах в Японии. В статье, опубликованной в журнале Cell Metabolism в прошлом году, Салтиель и его команда сообщили о клинически значимом снижении уровня глюкозы в крови во время рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования подгруппы пациентов с диабетом 2 типа, которые принимали амлексанокс в течение 12 недель.
В предыдущем исследовании Saltiel и его коллеги сообщили, что когда TBK1 индуцируется у мышей с ожирением, это вызывает снижение расхода энергии или уменьшение сжигаемых калорий. Введение амлексанокса мышам с ожирением привело к снижению веса, в то время как их чувствительность к инсулину повысилась, что улучшило их диабет и жировую болезнь печени.
В данной статье показано, почему амлексанокс мог быть эффективным.
"Возможно, если мы настроим этот путь, мы снова ускорим метаболизм, чтобы улучшить расход энергии," сказал Сальтиэль. "Я думаю, вам, вероятно, все равно придется делать и то, и другое: уменьшать потребление энергии с помощью диеты и увеличивать расход энергии, блокируя это компенсирующее снижение сжигания калорий. Мы знаем, что одни диеты не работают, и поэтому."