Международная группа ученых обнаружила, что ген OGDHL, ключевой белок, необходимый для нормального функционирования митохондрий – фабрики по производству энергии клетки, и его шаперон, нардилизин (NRD1), связаны с прогрессирующей потерей неврологической функции в организме человека. люди. Работая с плодовой мушкой, экспериментальной моделью животного в лаборатории, ученые обнаружили механизм, с помощью которого неправильная регуляция митохондриальной функции приводит к нейродегенерации. Результаты появляются в Neuron.
"В нашем исследовании мы ищем гены, потеря функции которых приводит к ухудшению неврологических функций у плодовой мушки Drosophila melanogaster," сказал первый автор д-р. Ван Хи Юн, научный сотрудник лаборатории доктора. Хьюго Беллен, профессор Медицинского колледжа Бейлора, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и старший автор статьи. "На ходу мы обнаружили, что потеря функции нардилизина приводит к медленной, прогрессирующей нейродегенерации."
Юн и его коллеги обнаружили, что нардилизин помогает сворачиванию важного белка, фермента под названием OGDH, присутствующего в митохондриях. Потеря функции нардилизина приводит к потере OGDH и накоплению соединения, называемого a-кетоглутарат (a-KG). Высокие уровни a-KG усиливают механизм клеточного ответа, называемый mTOR, который обычно обеспечивает очистку клеточных компонентов, таких как белки и органеллы. Юн заметил, что мутация нардилизина приводит к аномальному накоплению a-KG с последующей активацией mTOR и, в конечном итоге, к замедлению накопления клеточного мусора. Важно отметить, что лекарство под названием рапамицин подавляет нейродегенеративные состояния, вызванные накоплением клеточного мусора.
В 2009 году группа во главе с доктором. Эйитиро Ниси из Японии генетически сконструировал мышь без нардилизина.У мышей развились неврологические проблемы с координацией движений, балансом и памятью, результаты, которые в то время не были связаны с механизмом, описанным выше у плодовой мушки. Команда под руководством Беллена поняла, что результаты на плодовых мушках и мышах могут указывать на роль нардилизина и его целевого белка OGDH в неврологических проблемах у людей.
Поиск вариантов болезни нардилизина, OGDHL
В то же время, когда Юн исследовал нардилизин и его целевой белок OGDH, через улицу соавтор доктор Др. Эндер Караджа, докторант лаборатории доктора. Джеймс Р. Группа Лупски в Бэйлоре работала над решением редкого заболевания путем секвенирования генома пациента в Центре менделевской геномики Бэйлора-Хопкинса (BHCMG). Караджа обнаружил 16-летнего пациента с редким вариантом OGDHL, который не мог ходить, был привязан к инвалидной коляске и у которого голова не росла нормально. Юн и Карача соединились и поняли, что механизм мух, над которым работал Юн, может объяснить недиагностированного пациента Карачи. "Мы поняли, что Эндер определил OGDHL как лучший ген-кандидат для своего пациента, в то же самое время, когда мы идентифицировали OGDHL как мишень для нардилизина," сказал Юн. "После того, как мы увидели пациента с тяжелым заболеванием и вариантами OGDHL, мы задались вопросом о нардилизине," сказал Беллен. Затем исследователи расширили свой поиск похожих пациентов, разместив информацию о вызывающих болезнь вариантах нардилизинина GeneMatcher, веб-инструменте для исследователей редких заболеваний, разработанном командой BHCMG из Университета Джона Хопкинса. Исследователи, ищущие пациентов, несущих гены редких заболеваний, публикуют ген в GeneMatcher. Если у другого исследователя по всему миру есть пациент с совпадающим геном, команды могут связаться друг с другом, чтобы поделиться информацией и сотрудничать. Публикуя нардилизинин GeneMatcher, Юн и его коллеги идентифицировали пациента, чья ДНК была секвенирована в Центре клинической геномики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Пациент – 15-летний мальчик, симптомы которого очень похожи на симптомы пациента, идентифицированного Караджей. "Тогда мы знали, что у этих двух пациентов было очень похожее заболевание, но нам нужно было доказать, что генетические варианты вызывают их состояния," сказали Юн и Беллен.
Использование мух для изучения того, как работают гены болезней человека
Данные двух пациентов убедительно доказали, что варианты нардилизина и OGDHL связаны с нейродегенеративными заболеваниями у людей. Однако, чтобы установить, что варианты заболевания могут вызывать это состояние, исследователи снова обратились к мухам, где они могли использовать генетические технологии для тестирования вариантов. "Мы можем протестировать человеческий ген бок о бок с копией, содержащей вариант от пациента на мухах," сказал соавтор д-р. Майкл Ф. Ванглер, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Baylor. Используя эту технологию, Юн показал, что мутантные мухи, несущие нормальную копию человеческого гена, демонстрируют нормальное развитие и функцию нейронов. Однако мухи, несущие гены с вредоносными вариантами, обнаруженными у пациентов, не смогли спасти потерю генов у мух. Это говорит о том, что мутации, обнаруженные у пациентов, действительно вредны.
"Эти исследования показывают, насколько ценна модель плодовой мухи для выявления и тестирования генов, связанных с условиями жизни человека, и для определения того, как мутации могут вызывать заболевания," сказал Беллен.