Ученые, изучающие роль белкового комплекса в нормальном развитии мозга мыши, неожиданно создали модель мыши, которая воспроизводит клинические симптомы пациентов со сложными неврологическими расстройствами, такими как гиперактивность, дефицит обучения и аномалии социального поведения. Тщательное изучение этой мышиной модели привело к открытию генетической причины неврологического состояния человека у пяти пациентов, которым до сих пор не был поставлен генетический диагноз. Команда, в которую входят исследователи из Медицинского колледжа Бейлора, Детской больницы Техаса и других учреждений, опубликовала результаты в журнале Nature Genetics.
"Когда мы начали это исследование, нам было просто любопытно, что обычно делает комплекс ATXN1-CIC," сказал старший автор д-р. Худа Зогби, профессор молекулярной генетики и генетики человека, а также педиатрии – неврологии и нейробиологии развития в Бейлоре и директор Института неврологических исследований Яна и Дэна Дунканов в Детской больнице Техаса.
Исследователи знали, что усиление функции комплекса ATXN1-CIC может привести к нейродегенеративным состояниям. В этой работе, чтобы понять роль комплекса в развитии нормального мозга, они исследовали биологические последствия противоположной ситуации, когда комплекс теряет свою функцию. Используя генетические инструменты в лаборатории, исследователи выборочно удалили гены, участвующие в формировании комплекса в различных областях мозга мыши; передний мозг, гипоталамус и миндалевидное тело.
"Мы обнаружили, что генетическое удаление комплекса из клеток переднего мозга привело к дефициту обучения и памяти и гиперактивности у мышей," сказал соавтор доктор. Цюмин Тан, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и генетики человека в лаборатории Зогби. "Интересно, что в переднем мозге только верхние слои коры показали уменьшение толщины, в то время как нижние слои выглядели нетронутыми."
"Самым большим сюрпризом было то, как довольно специфические и относительно ограниченные изменения в коре головного мозга вызвали резкую гиперактивность у мышей," сказал соавтор доктор. Сян-Чи Лу, который был докторантом в лаборатории Зогби во время этого исследования и в настоящее время находится в Вашингтонском университете.
Когда исследователи исключили гены, участвующие в белковом комплексе, только в гипоталамусе и миндалевидном теле, они наблюдали изменения в поведении мышей, которые отличались от описанных выше. "В этом случае у мышей наблюдались явные недостатки в социальном взаимодействии," Тан сказал. "Например, они меньше взаимодействовали с другими мышами и тратили меньше времени на взаимодействие с незнакомыми мышами. Такое поведение напоминает поведение, наблюдаемое у людей с расстройствами аутистического спектра."
В отличие от заметных изменений толщины, наблюдаемых в коре головного мозга, исследователи не наблюдали каких-либо серьезных изменений в структуре гипоталамуса и миндалины, когда в них отсутствовал белковый комплекс.
Заинтригованные своими открытиями на мышах, исследователи решили выяснить, будут ли подобные генетические изменения у людей связаны с аналогичным поведением.
"Если бы мы не видели этих неврологических проблем у мышей, мы бы не стали искать человеческие параллели," Зогби сказал.
Человеческая связь
Чтобы найти людей, несущих мутации в генах, участвующих в формировании комплекса ATXN1-CIC, исследователи ввели гены-кандидаты, с которыми они работали у мышей, в GeneMatcher, веб-инструменте, разработанном в рамках Центра Менделирующей геномики Бейлора-Хопкинса. для исследователей редких заболеваний. Подобно сайтам онлайн-знакомств, которые подходят для пар, GeneMatcher позволяет исследователям находить других людей, которым интересны те же гены, над которыми они работают.
"С помощью GeneMatcher мы нашли пять человек, несущих мутацию в capicua, одном из генов, связанных с комплексом ATXN1-CIC," Тан сказал. "Взятые вместе, пораженные люди имеют спектр поведенческих расстройств, включая синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ), задержку развития и интеллектуальные нарушения, а у некоторых есть аутизм и эпилептические припадки."
У этих людей не было объяснения их состояния; они не знали, что это генетическое заболевание или что его вызвало. Эта работа дала им ответ; теперь исследователи могут лучше понять биологию своей гиперактивности и умственной отсталости.
"Гиперактивность – довольно распространенная проблема у детей, но биологически ее трудно понять," Зогби сказал. "Я думаю, что наша работа указала на область мозга, в которой мы можем начать исследование, чтобы понять, что движет этим поведением."
"Некоторые люди предположили, что мышиные модели недостаточно хороши для изучения болезней человека. Я считаю, что модели хорошие, важно то, как мы их изучаем," Зогби сказал. "В этом случае тщательное изучение моделей на мышах показало нам, где искать пациентов-людей, чтобы потенциально найти биологические основы сложных поведенческих расстройств, таких как СДВГ и расстройство аутистического спектра."
"Эта работа показала, что комплекс ATXN1-CIC важен для правильного развития и функционирования мозга, а также раскрывает его роль в нарушениях развития нервной системы человека," Лу сказал.