С тех пор, как в 1994 году был открыт гормон, регулирующий аппетит, лептин, ученые пытались понять механизмы, контролирующие его действие. Было известно, что лептин вырабатывается жировыми клетками, снижает аппетит и взаимодействует с инсулином, но точные молекулярные детали его функции – детали, которые могут позволить создать новый метод лечения ожирения – оставались неуловимыми.
Теперь исследователи медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне выявили значительную часть одного из этих механизмов, выявив белок, который может влиять на реакцию мозга на лептин. Они также создали соединение, которое блокирует действие белка – потенциального предшественника лекарства от ожирения.
В экспериментах на мышах, получавших диету с высоким содержанием жиров, ученые из UTMB и Калифорнийского университета в Сан-Диего исследовали роль белка, известного как Epac1, в блокировании активности лептина в головном мозге. Они обнаружили, что мыши, генетически сконструированные так, чтобы они не могли продуцировать Epac1, имели более низкий вес тела, более низкий процент жира в организме, более низкие уровни лептина в плазме крови и лучшую толерантность к глюкозе, чем нормальные мыши.
Когда исследователи использовали специально разработанный "Ингибитор epac" для обработки культур срезов мозга, взятых у нормальных лабораторных мышей, они обнаружили повышенные уровни белков, связанные с большей чувствительностью к лептину. Аналогичные результаты были получены у мышей, созданных с помощью генной инженерии, у которых отсутствовал ген Epac1. Кроме того, у нормальных мышей, получавших ингибитор, уровень лептина в плазме крови был значительно ниже – показатель того, что Epac1 также влиял на уровень лептина.
"Мы обнаружили, что можем повысить чувствительность к лептину, создав мышей, у которых отсутствуют гены Epac1, или путем фармакологического вмешательства с нашим ингибитором Epac," сказал профессор UTMB Сяодун Ченг, ведущий автор статьи об исследовании, недавно появившейся на обложке журнала Molecular and Cellular Biology, доступной на веб-сайте журнала по адресу http: // mcb.как м.org / content / 33/5.toc. "Нокаут-мыши дали нам возможность выявить функцию белка, а ингибитор служил фармакологическим зондом, который позволял нам манипулировать этими молекулами в клетках."
Ченг и его коллеги подозревали связь между Epac1 и лептином, потому что Epac1 активируется циклическим АМФ, сигнальной молекулой, связанной с метаболизмом, производством и секрецией лептина. Циклический АМФ связан с множеством других клеточных сигнальных процессов, многие из которых нацелены на текущие лекарства. Ченг считает, что понимание того, как он действует через Epac1 (и другую форму белка под названием Epac2), также откроет новые фармацевтические возможности – возможно, включая лекарственную терапию, которая поможет бороться с ожирением и диабетом.
"Мы называем эти ингибиторы Epac фармакологическими пробами, и, хотя они все еще далеки от лекарств, нашей конечной целью всегда является фармацевтическое вмешательство," Ченг сказал. "Мы первыми разработали ингибиторы Epac, а сейчас очень активно работаем с Dr. Цзя Чжоу, медицинский химик UTMB, чтобы изменить их и улучшить их свойства. Кроме того, мы сотрудничаем с коллегами из Национального центра развития трансляционных наук NIH в поисках более эффективных и селективных фармакологических зондов для белков Epac."