Исследователи из Медицинской школы Бостонского университета (BUSM) обнаружили механизм, ответственный за неспособность легких формироваться в результате дефицита витамина А / ретиноевой кислоты (RA). Исследование, опубликованное в июньском выпуске Journal of Clinical Investigation, также показывает, что исправления в этой сети позволяют предотвратить дефект легких у животных с дефицитом ретиноевой кислоты.
Врожденные аномалии дыхательной системы часто являются частью полиорганных синдромов, связанных с генетическим, экологическим или питательным дисбалансом в течение жизни плода. Пороки развития, такие как трахеопищеводный свищ, гипоплазия легких и неспособность сформировать одно или оба легких, на протяжении десятилетий, как известно, являются важными компонентами так называемого "Синдром дефицита витамина А." Исследователи знали, что витамин А через его активную форму РА широко используется в то время и в том месте, где легкое развивается у эмбриона. Однако, почему RA так важен и как этот путь контролирует образование легких, мало изучено.
Чтобы решить эту проблему, исследователи BUSM исследовали начальные стадии развития легких у мышей с дефицитом RA, используя фармакологические и генетические модели. Они определили генные сети, контролируемые РА, и охарактеризовали их роль и иерархию в этом процессе. Исследователи обнаружили, что RA контролирует образование легких, уравновешивая действие путей Wnt и Tgfb в Fgf10, факторе роста, необходимом для индукции зачатков легких. Как две противоположные силы, Wnt и Tgfb действуют как положительные и отрицательные регуляторы Fgf10 и роста почек соответственно. Исследование показывает, что RA координированно действует на эти пути, гарантируя, что надлежащие уровни Fgf10 присутствуют на участках почкования.
"Наши данные убедительно свидетельствуют о том, что нарушение взаимодействий Wnt-Tgfβ-Fgf10 представляет собой молекулярную основу неспособности формировать легочные зачатки, о которых классически сообщается при дефиците витамина А," сказал Веллингтон V. Кардосо, доктор медицинских наук, профессор медицины и патологии и директор программы по биологии легких и клеток-предшественников в BUSM.
"Более того, мы показываем, что одновременная активация Wnt и репрессия Tgfβ полностью спасает легкие в обеих моделях с RA-дефицитом. Эти результаты раскрывают молекулярные взаимодействия, имеющие решающее значение для развития клеток-предшественников легких, и проливают свет на патогенез аномалий, вызванных дефицитом витамина А," добавил он.
По мнению исследователей, лучшее знание молекулярных путей, регулирующих ранний органогенез легких, имеет решающее значение для понимания патогенеза врожденных пороков развития легких. Это особенно актуально в контексте состояний, связанных с нарушением передачи сигналов RA. Генетические мутации в компонентах пути ревматоидного артрита, ведущие к дефектам развития легких, уже были идентифицированы при человеческих синдромах.
"Нельзя упускать из виду клиническую значимость гиповитаминоза А, поскольку он представляет собой третий по распространенности дефицит питания в мире, обнаруживаемый у большой популяции женщин детородного возраста в развивающихся странах," добавил Cardoso.