Ранний онлайновый выпуск в Продолжениях Национальной академии наук показывает новое исследование, предполагающее, что блокирование белка в сердце, производящемся при напряженных условиях, могло быть новым подходом, чтобы предотвратить кардиальный ущерб, нанесенный химиотерапией.Согласно более ранним исследованиям, у почти четверти людей, получивших общий доксорубицин лекарственного средства химиотерапии, есть риск заболевания сердечной недостаточностью позже в жизни, все же до сих пор остается сомнительным, как это сердечное повреждение появляется.
Ученые из Университета Огайо теперь обнаружили у мышей и клеточных культур, что названный фактор теплового шока белка 1 (HSF-1) мог быть вероятным преступником связанного с химиотерапией сердечного повреждения. HSF-1 вызван стрессом, касающимся самой химиотерапии, поскольку лечение напряжено для тела.
Главный автор исследования, Говиндасами Илэнговэн, адъюнкт-профессор терапии в Университете штата Огайо объясняет: «Мы нашли, что простой обусловленный стрессом фактор мог ухудшать эффект химиотерапии на сердце. Результаты приводят нас к идее, что любой дополнительный стресс мог повредить сердце больше, чем, что может сделать сама химиотерапия».Во время эксперимента на животных исследователи применили две группы мышей с доксорубицином. Одна группа состояла из нормальных животных, пока животные в другой группе были генетически изменены, чтобы быть неспособными произвести HSF-1.
Они обнаружили, что сердца мышей без HSF-1 были более здоровыми, и животные жили более длительная следующая химиотерапия, чем нормальные мыши.Результаты исследования более близкой экспертизы на клеточном уровне продемонстрировали, что, когда HSF-1 заблокирован в сердце, ген активируется, который производит белок, качающий chemo медицину из клеток сердечной мышцы и поэтому препятствующий тому, чтобы эти клетки умерли.
Ilangovan и его команда в настоящее время работают, чтобы разработать лекарства, которые могли выборочно ингибировать HSF-1 в сердце как возможная дополнительная терапия для больных раком, получающих химиотерапию.В дополнение к убийству раковых клеток химиотерапия может также убить другие типы клетки в различных органах. Илэнговэн объяснил, что большую часть времени, органы в состоянии восстановить клетки, будучи поврежденным, тогда как клетки сердечной мышцы или кардиомиоциты не могут быть восстановлены. Потеря этих клеток может ослабить сердечную мышцу, приведя к расширенной кардиомиопатии, условие, посредством чего насосное действие сердца уменьшается, и который может привести к сердечной недостаточности.
Илэнговэн объяснил: «Эта работа явилась результатом того фона. Мы пытаемся выявить фактор, который может быть предназначен, чтобы предотвратить кардиомиопатию».
Более ранние исследования уже продемонстрировали, что доксорубицин приводит к активации HSF-1 в сердце. Чтобы создать ассоциацию между фактором теплового шока 1 и множественной лекарственной устойчивостью 1 или MDR1, ген, помогающий сердцу после химиотерапии, команда провела различные эксперименты у животных и клеточных культур.Эксперименты, в которых исследователи использовали клетки сердечной мышцы от мышей с активированными белками HSF-1 и мышей без продемонстрированного, что MDR1 был более активирован в клетках без белка HSF-1, чем в тех с нормальными сердечными клетками.
Они также заметили, что ген MDR1 вызвал производство белка на поверхности этих сердечных клеток, накачавшей доксорубицин далеко от клеток.Илэнговэн объявил:«Это было увлекательным обнаружением.
Когда мы выбиваем белок, мало того, что путь некроза клеток предотвращен, но и это также вызывает лекарственно-резистентный ген, качающий лекарственное средство далеко от клеток. Таким образом, когда HSF-1 активируется chemo, приводящим к смерти кардиомиоцита. Но если мы выбиваем его, тот ген прибывает и защищает сердце».Команда также наблюдала возникновение взаимодействия между HSF-1 и NF-kB, другим белком в сердечных клетках, которые они смогли проследить до производства защитного гена.
Илэнговэн объяснил: «Они – вид противодействия друг другу. Если HSF-1 ниже, другой белок становится доминирующим. Они конкурируют за тот же связывающий участок, и когда мы выбиваем HSF-1, NF-kB может пойти, свободно связывают и активируют ген MDR1». Это также означает, что в присутствии HSF-1, белок NF-kB запрещается, который в свою очередь блокирует активацию защитного гена.
Команда отметила более длительные времена выживания у тех мышей, не произведших HSF-1 после обработки доксорубицина. Кроме того, они заметили, что изображения показали меньше связанного с химиотерапией повреждения этим мышам’ сердца по сравнению с нормальными мышами.
Чтобы гарантировать, что выключение белка HSF-1 до химиотерапии не вызвало бы лекарственно-резистентный ген в тех клетках, которые могли иметь разрушительные результаты, команда также проверила клетки рака молочной железы.Илэнговэн заявляет, что точный выбор времени ингибирования HSF-1 и ограничения этого торможения к сердцу является решающими факторами для развития препаратов, чтобы предназначаться для него.Согласно различным исследованиям HSF-1, белок может иметь оба полезных, а также вредных эффекта в теле. Однако исследователи пришли к полному заключению, что выбор времени его активации помогает определить, которые производят белок, будет иметь.
Если HSF-1 активируется перед раной или другим разрушительным событием это может быть защитным, тогда как после раны, т.е. химиотерапии с доксорубицином, белок обычно более вреден.Ilangovan завершил:«Я предвижу, что, возможно, пациент принял бы наркотик к тишине HSF-1 в сердце за один или два дня до химиотерапии.
Таким образом, пока chemo не убран, белок был бы на сногсшибательной сцене, и никакое повреждение сердца не появится».