Гены, которые, как известно, необходимы для жизни – те, которые необходимы человеку для выживания и процветания в утробе матери, – также играют решающую роль в развитии расстройства аутистического спектра (РАС), предполагает новое исследование генетиков Penn Medicine, опубликованное сегодня в Интернете в Proceedings. Национальной академии наук. Анализ генетических образцов более 1700 семей из репозитория показал, что повышенный уровень мутаций в "основные гены" был значительно связан с повышенным риском РАС и снижением социальных навыков.
Поскольку функция мозга может быть особенно чувствительной к накоплению мутаций, определение конкретных наборов генов, в которых мутации имеют поведенческий эффект, поможет понять, как такое накопление внутри человека может привести к заболеваниям, таким как РАС, говорят авторы.
Работа подтверждает предыдущие крупномасштабные исследования на мышах, проведенные авторами, которые показывают, что одна треть генов важна для жизни и, вероятно, связана с болезнями человека. Новое исследование показывает, что у братьев и сестер с РАС были гораздо более высокие уровни повреждающих мутаций в основных генах, чем у их здоровых братьев и сестер. Основные гены также составляют значительную часть известных генов риска РАС.
"Это усложняет нашу работу в отношении лечения, но эти результаты абсолютно необходимы для нашего понимания болезни," сказал старший автор Майя Букан, доктор философии, профессор генетики в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании. "Мы знаем, что не один ген вызывает расстройства аутистического спектра; это фон мутаций, который, как мы знаем, важен. Здесь мы показываем, что это за фон."
Полученные данные свидетельствуют о том, что РАС возникает из-за совокупного действия многих поврежденных основных генов, которые "Работа" вместе на ранних стадиях развития в утробе матери, уже через восемь недель после зачатия. По словам авторов, РАС – это так называемое полигенное заболевание, при котором многие небольшие генные эффекты способствуют возникновению расстройства.
Сотни мутировавших генов ранее считались причиной этого очень наследуемого сложного заболевания, но их важность, взаимосвязь друг с другом и функция не были полностью ясны. Сегодня почти у 1 из 68 детей в возрасте от трех до 17 лет, в основном мальчиков, диагностирован аутизм, сообщает Центры по контролю и профилактике заболеваний. Считается одним из самых быстрорастущих нарушений развития в США.S
Исследователи проанализировали почти 4000 основных генов и 5000 несущественных генов у 2013 мужчин с РАС и 317 женщин с РАС, а также их братьев и сестер, у которых не было РАС, на предмет известных экзонических de novo (начавшихся у ребенка) и унаследованных мутаций. Команда извлекла данные из коллекции Simons Simplex Collection, хранилища генетических образцов из 2500 семей с РАС в рамках инициативы Simons Foundation по исследованию аутизма.
Они обнаружили, что у людей с РАС статистически значимо повышен уровень мутаций в основных генах по сравнению с их братьями и сестрами. Авторы сообщают, что существенные генные мутации были связаны с более высоким риском развития РАС и нарушения нормального социального поведения. В среднем у людей с РАС было на 44% больше мутаций в раннем детстве и 1.На 3 процента больше унаследованных мутаций в основных генах, чем у их незатронутых братьев и сестер.
Используя данные секвенирования РНК из 16 областей развивающегося мозга (из базы данных BrainSpan), команда также показала, что три коэкспрессируемых гена "модули" обогащены основными генами, также участвующими в РАС.
Исследователи, в том числе первый автор Сяо Цзи, докторант лаборатории Букана, составили список из 29 человек "высокий приоритет" основные гены, которые коэкспрессируются в развивающемся мозге человека с ранее идентифицированными генами, связанными с РАС. Такие гены могут служить целями для будущих функциональных и поведенческих исследований, которые могут не только добавить к растущему объему знаний о болезни, но и потенциально эффективные методы лечения.
"Мы предоставили еще один способ расставить приоритеты для генов аутизма," Джи сказал. "Теперь мы видим, что важные гены с большей вероятностью связаны с аутизмом, чем несущественные гены. Сосредоточение внимания на этой группе генов поможет пролить больше света на сложную генетическую архитектуру этого заболевания."
"Следующий шаг – копнуть глубже, чтобы лучше понять конкретные комбинации мутаций в группах генов, которые мы здесь определили," Букан сказал. "Более того, наше исследование поможет ученым, работающим с модельными организмами – мышами, рыбами, мухами, интерпретировать полученные данные и связать их со сложными нарушениями психического развития."