Лечение COVID-19, основанное на антителах, часто назначается пациентам с высоким риском тяжелого заболевания и госпитализации. Тем не менее, возникали насущные вопросы о том, сохранят ли такие методы лечения антителами свою эффективность по мере появления вызывающих беспокойство новых вариантов вируса.
Новое исследование в Медицинской школе Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи предполагает, что многие, но не все методы лечения, основанные на комбинации двух антител, эффективны против широкого спектра вариантов вируса. Кроме того, комбинированная терапия, по-видимому, предотвращает появление лекарственной устойчивости.
В исследовании на мышах и хомяках проверялись все виды терапии на основе отдельных и комбинированных антител, разрешенные для экстренного применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) или оцениваемые на поздних стадиях клинических испытаний, в сравнении с группой новых международных и U.S. варианты SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19.
Результаты, опубликованные 21 июня в журнале Nature, предполагают, что препараты COVID-19, состоящие из двух антител, часто сохраняют эффективность в качестве терапии против вариантов, даже когда исследования in vitro – эксперименты, проводимые в чашке, – показывают, что одно из двух антител потеряно. некоторая или вся способность нейтрализовать вариант.
"Мы знали, как эти антитела ведут себя in vitro, но мы не даем людям лекарства, основываясь исключительно на данных клеточных культур," сказал старший автор Майкл С. Даймонд, MD, Ph.D., Герберт С. Гассер, профессор медицины. "Когда мы смотрели на животных, были некоторые сюрпризы. Некоторые комбинации показали лучшие результаты, чем мы думали, основываясь на данных in vitro. И вообще не было лекарственной устойчивости к комбинациям во всех различных вариантах. Мы собираемся продолжить мониторинг эффективности терапии антителами по мере появления большего количества вариантов, но, вероятно, потребуется комбинированная терапия для лечения инфекций, вызванных этим вирусом, по мере появления большего количества вариантов."
Так называемые моноклональные антитела имитируют антитела, вырабатываемые организмом для борьбы с вирусом, вызывающим COVID-19. Применение терапии антителами позволяет обойти более медленный, а иногда и менее эффективный процесс производства собственных антител в организме. На момент начала этого исследования существовало два комбинированных препарата с двумя антителами и один курс лечения одним антителом, разрешенный FDA для использования в экстренных случаях. FDA отозвало разрешение на терапию одним антителом, бамланивимабом, в апреле на том основании, что оно не было эффективным против вариантов, циркулировавших в то время. В мае FDA разрешило применение сотровимаба с одним антителом для лечения COVID-19.
В целом, исследователи оценили антитела, соответствующие разрешенным FDA антителам, произведенным Eli Lilly and Co., Regeneron и Vir Biotechnology / GlaxoSmithKline, а также антитела, которые в настоящее время разрабатываются AbbVie, Vir и AstraZeneca, которые проходят клинические испытания.
Исследователи во главе с соавтором Ритой Э. Чен, доктор медицинских наук.D. студентка, Эмма С. Винклер, доктор медицинских наук.D. студент и Бретт Кейс, доктор философии.D., постдокторский исследователь – проверил антитела против группы вариантов вируса, содержащих ключевые мутации в их генах-шипах. Вирус SARS-CoV-2 использует спайковый белок для проникновения в клетки. Все методы лечения COVID-19 на основе моноклональных антител работают, препятствуя взаимодействию между спайковым белком и клетками.
Панель включала мутации, обнаруженные в трех из четырех вариантов, которые были обозначены "варианты беспокойства" Всемирной организацией здравоохранения – Alpha (впервые определено в Соединенном Королевстве), Beta (Южная Африка) и Gamma (Бразилия), а также появляющийся вариант из Индии, аналогичный вызывающему озабоченность варианту Delta. Также были протестированы варианты из Нью-Йорка и Калифорнии. Исследователи использовали смесь образцов вируса, первоначально полученных от людей с COVID-19, и лабораторных штаммов, генетически модифицированных для содержания ключевых мутаций.
Исследователи оценили антитела у хомяков и двух линий мышей. Исследователи сначала давали животным антитела – по отдельности или в тех же комбинациях, в которых они давались для лечения пациентов – за день до заражения их одним из вариантов вируса. Исследователи контролировали вес животных в течение шести дней, а затем измерили количество вируса в их носу, легких и других частях тела.
Хотя некоторые отдельные антитела продемонстрировали пониженную способность нейтрализовать варианты вируса в чашке или ее отсутствие, низкие дозы большинства комбинаций антител защищали от болезней, вызванных многими вариантами. Исследователи секвенировали образцы вирусов от животных и не обнаружили доказательств устойчивости к лекарствам у вирусов от животных, которых лечили с помощью комбинированной терапии.
"Двойная терапия, похоже, предотвратила появление устойчивых вирусов," сказал соавтор Жакко Бун, доктор философии.D., доцент медицины, молекулярной микробиологии и патологии & иммунология. "Резистентность возникала при применении некоторых видов монотерапии, но никогда – при комбинированной терапии."
Поскольку терапия COVID-19 на основе антител в основном используется для лечения людей, которые уже инфицированы, исследователи также оценили, насколько хорошо действуют комбинации антител после заражения бета-вариантом. Бета-вариант был выбран, поскольку в лабораторных экспериментах было показано, что он с наибольшей вероятностью избегает нейтрализации и имеет наибольшую устойчивость к вакцинам COVID-19. Все коктейли антител, соответствующие препаратам AstraZeneca, Regeneron и Vir, были эффективны в снижении заболевания, вызванного вариантом гамма; тот, что от AbbVie, защищал только частично, а тот от Lilly не показал никакой эффективности.
"В будущем будет полезно понять, как эти моноклональные антитела будут вести себя по мере появления вариантов," сказал Даймонд, который также является профессором молекулярной микробиологии, патологии и иммунологии. "Нам нужно подумать и создать комбинации антител, чтобы сохранить нашу способность лечить это заболевание. И нам нужно будет отслеживать сопротивление – хотя, на мой взгляд, использование определенных комбинаций сделает это менее проблематичным."