Исследователи обнаружили естественные генетические различия, которые могут помочь предсказать наиболее эффективные антипсихотические препараты для конкретных пациентов с психическими расстройствами, такими как шизофрения, болезнь Паркинсона и наркомания.
Они обнаружили различия в гене молекулы, называемой рецептором допамина D2 (DRD2), белка, присутствующего в клетках мозга, которые чувствительны к нейротрансмиттеру дофамину.
Известно, что рецептор играет ключевую роль в памяти и при различных психических заболеваниях. Большинство антипсихотических препаратов работают, по крайней мере, частично, блокируя этот белок, но ученые пока не понимают, как это помогает пациентам. Они также не могут объяснить, почему одни люди хорошо реагируют на определенные нейролептики, а другие плохо.
«Наше исследование показывает, что эти различия влияют на нормальную мозговую активность и обработку памяти и, следовательно, могут иметь значение при психических заболеваниях», – говорит главный исследователь Вольфганг Сади, программный директор по фармакогеномике в Медицинском центре Университета штата Огайо.
Полученные результаты могут привести к испытаниям, которые позволят врачам подбирать пациентам с определенными психическими заболеваниями наиболее эффективную терапию, что они не могут сделать сейчас.
Исследование было проведено в сотрудничестве с профессором Алессандро Бертолино, Университет Бари, Италия, который выполнил клиническое исследование. Он опубликован в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
«Идентификация этих прогностических маркеров важна, потому что антипсихотические препараты эффективны только у части пациентов при первом лечении, и требуется месяц или более, чтобы установить их эффективность», – говорит Сади, который также является профессором психиатрии и заведующим кафедрой. фармакологии.
«За это время может быть нанесен непоправимый ущерб, если пациенту будет назначен неправильный нейролептик.”
Сади отмечает, что ген рецептора D2 в течение некоторого времени был вовлечен в психическое заболевание, но что различные клинические исследования не смогли последовательно связать вариации гена с заболеванием.
Эти результаты могут изменить это.
Для этого исследования Сади и его коллеги проанализировали 68 образцов вскрытия нормальной ткани мозга человека. В каждом случае исследователи измерили и сравнили количество матричной РНК, производимой каждой из двух копий гена DRD2. Информационная РНК – это молекула, образующаяся, когда ген участвует в создании белка.
В 15 из 68 случаев относительное количество матричной РНК, производимой одним геном в паре, разительно отличалось от количества, производимого другим. Несоответствие было признаком того, что между генами что-то не так.
Сравнение этих генов DRD2 с остальными выявило три небольших различия в ДНК, которые называются однонуклеотидными полиморфизмами или SNP (произносится как «кусочки»).
SNP – это крошечные естественные вариации между людьми, которые встречаются в определенных положениях генов, обеспечивая ориентиры в геноме.
SNP часто не влияют на функцию гена или его белка, но в этом случае лабораторные эксперименты показали, что определенные изменения в двух SNP изменяют способ обработки информационной РНК для DRD2.
Это, в свою очередь, изменило относительные количества двух вариантов белка, производимых геном.
«Два варианта DRD2 имеют разные функции, облегчая или ингибируя дофаминергическую передачу, так что изменение их соотношений является потенциально критическим», – говорит Сади. «Мы полагали, что это изменение повысит активность дофамина в головном мозге.”
Затем исследователи проверили эту гипотезу на нормальных людях-добровольцах, которые прошли простые тесты производительности памяти. Активность мозга участников контролировалась во время тестирования с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ).
Результаты показали, что добровольцы с двумя вариантами SNP обладали значительно большей мозговой активностью, чем обычные SNP для той же задачи памяти.
«Их мозгу нужно было больше« работать », чтобы получить тот же результат», – говорит Сади. Два SNP также были связаны со снижением производительности памяти и контроля внимания.
Сади и его коллеги сейчас проверяют релевантность маркеров SNP у пациентов с шизофренией и у пациентов с кокаиновой зависимостью.
Источник: Университет штата Огайо